乳腺癌鉑類藥物臨床應用專家共識(2023版)

  乳腺癌是全球女性常見的惡性腫瘤，也是我國女性惡性腫瘤患者死亡的常見原因，嚴重危害女性的健康。目前，通過綜合治療手段的應用，乳腺癌已成為療效較好的實體腫瘤之一。鉑類藥物在惡性腫瘤中應用廣泛，是乳腺癌常用且有效的化療藥物之一。為規范鉑類藥物在乳腺癌治療中的應用，中國醫師協會腫瘤醫師分會乳腺癌學組組織相關專家，在《鉑類藥物晚期乳腺癌應用專家共識(2020版)》基礎上，根據國內外乳腺癌新循證醫學證據，對鉑類藥物在乳腺癌臨床使用的適宜范圍、應用方案、療效分析及不良反應處理等方面進行充分討論和更新，增加了鉑類藥物在早期乳腺癌臨床使用的適宜范圍、應用方案、療效分析及不良反應處理等方面內容，制定《乳腺癌鉑類藥物臨床應用專家共識(2023版)》，以指導臨床醫師合理用藥，進一步規范診療行為。

  【關鍵詞】乳腺腫瘤;鉑類藥物;臨床應用;專家共識

  世界衛生組織國際癌癥研究機構發布的2020年全球惡性腫瘤負擔數據顯示，全球乳腺癌新發病例高達226萬例，超過了肺癌的220萬例。中國惡性腫瘤流行病學數據(2016年數據)顯示，乳腺癌是女性發病率較高的癌種，且發病率和死亡率呈逐年上升的趨勢。

  隨著精準分型的不斷發展，乳腺癌的治療策略逐步聚焦于其所處階段和分子表型。早期乳腺癌(Ⅰ~Ⅱ期)約占全部乳腺癌的73.1%，治療以手術局部治療為主，輔助化療及靶向治療的目的是爭取治愈，所以要強調標準、規范的化療方案，同時還需考慮化療藥物的不良反應和個體差異問題。早期乳腺癌5年生存率在90%以上，但是仍有30%~50%的患者后面會出現局部復發或遠處轉移。晚期乳腺癌包括不可手術的局部晚期乳腺癌和復發轉移性乳腺癌，不可手術的局部晚期乳腺癌通常指難以實施根治性手術的累及皮膚、胸壁或廣泛淋巴結的ⅢB、ⅢC期乳腺癌，復發轉移性乳腺癌是指乳腺癌已出現遠處組織和(或)臟器的轉移。約有4%~6%的患者在首診時已處于晚期，其5年生存率約為20%，總體中位生存時間為2~3年。晚期乳腺癌解救治療的目的為控制疾病進展，改善患者生活質量和延長生存時間，所以要注意優化治療模式，以達到長期帶瘤生存的目的。

  目前，在腫瘤組織的分子表達水平上對乳腺癌進行了詳細的亞型區分，根據腫瘤組織中雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER-2)的表達和Ki-67增殖指數分為LuminalA型、LuminalB型、HER-2陽性及三陰性乳腺癌(triplenegativebreastcancer,TNBC)。其中，TNBC的發生與乳腺癌易感基因1/2(breastcancergene,BRCA1/2)的胚系突變狀態密切相關，約有5%~10%的乳腺癌患者發生了BRCA1/2突變，遺傳性乳腺癌中約有45%為BRCA1/2突變，70%~90%的BRCA1/2突變患者為TNBC。BRCA1/2基因在細胞周期的DNA損傷修復中起重要作用，正常的BRCA1基因可通過DNA損傷修復機制修復被化療藥物損傷后的DNA，導致化療藥物耐藥，而其突變會造成腫瘤細胞的DNA修復障礙，從而對鉑類化療藥物敏感。因此，檢測乳腺癌患者BRCA1/2基因突變情況有助于盡早評估乳腺癌患者的預后并制定合適的治療方案。

  一、鉑類化療藥物研發歷程和分類

  20世紀60年代，鉑類藥物被研發用于腫瘤的臨床化療，并顯示出良好的抗腫瘤活性。該類藥物屬于細胞周期非特異性藥物，可與腫瘤細胞的DNA雙鏈共價交聯，形成鉑-DNA加合物，阻止DNA的復制，從而抑制腫瘤細胞增殖，產生抗腫瘤作用。自從1978年順鉑在美國推出以來，新型鉑類藥物的開發經歷了40多年的發展。目前，許多鉑類藥物被相繼研發并在臨床上應用。雖然鉑類藥物的臨床應用范圍不斷擴大，但耐藥性問題成為影響其治療效果的重要阻力。鉑類藥物產生耐藥性的機制有很多，包括藥物積聚的減少、藥物毒性的消除、機體對鉑類藥物誘導DNA加合物耐受性的提高、DNA修復能力的增強等。隨著對藥物的改良和推新，鉑類藥物逐步向提高藥效和降低不良反應等方面進行優化，新近推出的鉑類藥物更具有高效、低不良反應、不易產生交叉耐藥的特點。

  常用鉑類藥物的臨床應用及特征見表3。

  (一)順鉑

  1978年，美國食品藥品監督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批準了初個用于治療惡性腫瘤的鉑類化合物——順鉑。順鉑的分子量為301.1g/mol，密度為3.74g/m3，熔點為270°。在室溫下，順鉑為白色或黃色結晶的粉末，微溶于水，可溶于二甲基丙胺和二甲基甲酰胺。在常溫、常壓下，其性質穩定，但會緩慢轉變為反式異構體。順鉑的血漿蛋白結合率在90%以上，藥代動力學模式為開放二室模型，分布相半衰期約為18min，消除相半衰期約為41h，約有90%的順鉑經尿液排泄。由于鉑類藥物在體內消除過程緩慢，為防止蓄積中毒，給藥間隔應在3周以上。目前，多種腫瘤的臨床治療都廣泛使用了順鉑，在乳腺癌的臨床用藥中順鉑也有一定的比重，但其不良反應也需要臨床特別注意，主要表現在以下幾個方面。

  1．腎不良反應：

  腎不良反應是順鉑的劑量限制性不良反應，是大劑量順鉑化療時常見且嚴重的并發癥，反復應用或持續高劑量應用會對腎功能產生不可逆損害，其發生率為28%~36%。當順鉑的每日劑量超過90mg/m2時，臨床上可能引發腎不良反應，需加強水化和利尿。

  2．胃腸道反應：

  順鉑屬于高致吐性化療藥物，其引起的化療相關性嘔吐(chemotherapy-inducednauseaandvomiting,CINV)發生率在90%以上。嚴重惡心、嘔吐是順鉑的劑量限制性不良反應，臨床應用中需注意合理應用止吐藥物。

  3．耳不良反應：

  耳不良反應是順鉑的主要不良反應之一。注射順鉑后，患者可出現耳鳴和聽力下降等癥狀，且順鉑引起的耳聾大多為不可逆性。在兒童患者中使用順鉑導致耳不良反應的發生率高達61%。

  4．其他不良反應：

  神經不良反應是使用順鉑化療時較常見的不良反應之一，主要表現為神經末梢感覺障礙，臨床上可能出現麻木、刺痛感、頭昏、耳鳴等癥狀。此外，血液不良反應的發生率約為25%~30%，主要表現為粒細胞減少、血小板減少和貧血。順鉑也可以誘發過敏反應，發生率為5%~20%。

  (二)卡鉑

  卡鉑經靜脈給藥后通過跨膜轉運進入腫瘤細胞，是廣譜抗腫瘤藥，主要用于肺癌、卵巢癌和乳腺癌等實體腫瘤的化療，其特征和抗腫瘤作用與順鉑相當，與其他抗腫瘤藥無交叉耐藥性，與順鉑有交叉耐藥性，既往順鉑治療無效的患者改用卡鉑后有可能獲得療效?？ㄣK的主要不良反應是血液學不良反應，其腎不良反應、神經不良反應尤其是消化道不良反應顯著輕于順鉑。

  1．血液學不良反應：

  卡鉑的血液學不良反應顯著，尤其是血小板減少癥，其發生率約為85%，且15%~26%的患者伴有重度骨髓抑制。

  2．消化道反應：

  卡鉑屬于中-高致吐級別化療藥物，曲線下面積<4時，CINV的發生率為65%?？ㄣK可引起肝功能的異常，發生率為24%，主要表現為肝酶和膽紅素升高，但多為一過性、可逆性升高。

  3．其他不良反應：

  卡鉑的腎不良反應發生率為27%，嚴重程度輕于順鉑。常規劑量下的神經不良反應也較少見，其臨床表現與順鉑相似，嚴重程度較順鉑減輕。另外，應用卡鉑引起的過敏反應發生率可為1%~44%，多表現為皮疹或瘙癢，偶見喘鳴。

  (三)奈達鉑

  奈達鉑為類白色或淡黃色疏松塊狀物或粉末，臨床前的藥效學研究顯示其與順鉑相似，DNA結合方式也與順鉑相同。奈達鉑在腫瘤患者體內的藥物代謝動力學參數存在較大的個體差異，與血漿蛋白的結合率較低，其消除相半衰期約為2.1h。奈達鉑的抗腫瘤譜較廣，在臨床上主要用于頭頸部癌、食管癌、肺癌和卵巢癌等實體腫瘤的化療，在乳腺癌的治療中應用較少。奈達鉑的不良反應較少，腎不良反應和神經不良反應小，劑量限制不良反應為骨髓抑制?？梢?，血液學不良反應是奈達鉑常見的不良反應，尤其是血小板減少，其骨髓抑制發生率約為69%，程度重于順鉑，Ⅲ度以上骨髓抑制發生率約為48%。除此之外，脫發也是其常見的不良反應。

  (四)洛鉑

  洛鉑為我國開發的鉑類化療藥物，不良反應較低，溶解度較高，與其他藥物間的相互作用較小，且與順鉑無交叉耐藥性。洛鉑的血漿蛋白結合率低，分布相半衰期約為19min，消除相半衰期約為142min。目前，洛鉑主要用于治療乳腺癌、小細胞肺癌和慢性粒細胞性白血病，與順鉑和卡鉑相比，具有更高的安全性。洛鉑在廣泛的臨床前腫瘤模型中具有活性，并在一些模型中克服了對順鉑和卡鉑的腫瘤耐藥性。一項評估以洛鉑為基礎的方案作為二線治療蒽環類和紫杉類耐藥的轉移性乳腺癌患者抗腫瘤療效和安全性的研究顯示，與順鉑相比，以洛鉑為基礎的方案在療效和耐受性方面更好。洛鉑常見的不良反應是骨髓抑制，粒細胞減少發生率約為50%，血小板減少發生率為70%，屬于劑量限制性不良反應。洛鉑屬中致吐性化療藥物，CINV發生率為34.3%，顯著低于順鉑。偶有脫發及手足綜合征，無明顯的肝腎不良反應、周圍神經不良反應和耳不良反應，在臨床應用時通常不需要水化。

  (五)奧沙利鉑

  奧沙利鉑同樣是以DNA為靶部位的抗腫瘤藥物，具有更高效、不良反應少和不易耐藥的特點。奧沙利鉑的血漿蛋白結合率在70%以上，藥代動力學模式為三室模型，分布相半衰期約為17min，消除相半衰期約為16h。奧沙利鉑主要應用于晚期結直腸癌的一二線治療和術后輔助治療，也廣泛應用于卵巢癌、胃癌等其他實體腫瘤，與氟尿嘧啶聯合應用具有協同作用，目前在乳腺癌中應用較少。對卡鉑和順鉑耐藥的腫瘤患者使用奧沙利鉑，可具有抗癌活性。奧沙利鉑的主要不良反應為急性或慢性神經不良反應，急性神經不良反應的發生率為85%~95%，常表現為一過性感覺異常，一般癥狀較輕；慢性神經不良反應為劑量累積性，發生率隨累積給藥劑量的增加而逐漸上升。奧沙利鉑的血液不良反應、消化道癥狀和腎不良反應均較輕。臨床應用中應注意，在靜脈滴注奧沙利鉑時，禁止碰觸涼物，尤其禁止進食涼的食物、喝涼水等。

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