3期研究到達雙終點，創新藥resmetirom有望成為初款NASH藥物

  全球肝病患者數量不斷增加，但治療手段卻依然有限。針對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的治療需求尤為迫切。新的第三期MAESTRO-NASH試驗數據顯示，針對NASH和纖維化患者的甲狀腺激素受體-β選擇性激動劑resmetirom有望成為初個獲批治療這種進行性肝病的藥物，為重塑NASH管理模式帶來了重要的希望。

  在美國食品藥品監督管理局（FDA）于2023年9月13日接受MadrigalPharmaceuticals公司新藥申請（NDA）后，MAESTRO-NASH試驗的初批1050名患者的數據在預定resmetirom的3月14日目標PDUFA日期的一個多月前發布。

  “對于NASH治療的未滿足需求，或者使用新術語代謝相關脂肪肝炎的MASH治療，確實是巨大的”，Pinnacle臨床研究的醫學主任StephenHarrison博士在接受HCPLive采訪時強調，指出在美國，resmetirom是一種口服的甲狀腺激素受體（THR）-β選擇性激動劑，旨在針對NASH在肝臟中的關鍵潛在原因。該藥物的安全性和有效性已在2期和3期試驗中得到證實。MAESTRO-NASH是resmetirom臨床開發計劃中的18項研究之一，支持其在成人NASH和纖維化患者中的使用的新藥申請。

  在《新英格蘭醫學雜志》上發表的結果顯示，在接受resmetirom80毫克和100毫克治療的患者中，較大比例的患者達到了NASH緩解且纖維化未惡化，以及纖維化改善≥1級而NAFLD活動評分未惡化，與接受安慰劑的患者相比。

  為了納入研究，患者需要年滿18歲，具有≥3個代謝風險因素，并且在入組前3個月內通過振動控制的瞬時彈性成像（VCTE）獲得的肝臟剛度測量≥8.5千帕，以及控制的衰減參數（CAP）≥280。此外，納入研究的患者需要有NASH的組織學證據，且NAFLD活動評分≥4，且每個組分得分≥1。

  共有1050名患者參與了該研究，其中966名基線時具有F1B、F2或F3纖維化階段的患者以1:1:1的比例隨機分配到接受resmetirom80毫克（n=322例患者）、resmetirom100毫克（n=323例）或安慰劑（n=321例）組。在該隊列中，平均年齡為56.6歲（標準偏差[SD]，10.9歲），大多數患者為白人（89.3%），具有高發生率的代謝風險因素，包括高血壓（78.1%）、血脂異常（71.3%）和2型糖尿?。?7.0%）。

  在第52周的兩個主要終點是非酒精性脂肪性肝炎緩解（達到肝細胞球形化評分為0，小葉炎評分為0或1，并使NAFLD活動評分減少至少2分）且纖維化未惡化，以及纖維化改善（減少）至少一級且NAFLD活動評分未惡化。主要次要終點是在第24周LDL膽固醇水平與基線相比的百分比變化。安全終點包括不良事件、生化評估和臨床評估。

  研究結果如下：

  有效性：

  使用resmetirom治療的患者中，NASH緩解且纖維化未惡化的比例顯著高于安慰劑組。80毫克組為25.9%，100毫克組為29.9%，安慰劑組為9.7%。

  纖維化改善≥1級且NAFLD活動評分未惡化的患者比例也在resmetirom治療組中顯著高于安慰劑組。80毫克組為24.2%，100毫克組為25.9%，安慰劑組為14.2%。

  在24周時，與基線相比，resmetirom組的LDL膽固醇水平顯著降低。80毫克組為-13.6%，100毫克組為-16.3%，而安慰劑組則基本保持不變。

  安全性：

  resmetirom治療組與安慰劑組之間的不良事件發生率相似，大多數事件為輕度或中度。

  常見的不良事件是腹瀉、惡心和COVID-19，而腹瀉和惡心在resmetirom組中更為頻繁。

  嚴重不良事件的發生率在各試驗組之間相似。

  resmetirom治療組的試驗藥物導致的試驗藥物相關性肝損傷的發生率較低。

  其他效果：

  resmetirom治療組在肝酶水平、非侵入性檢測指標、MRI-PDFF和FibroscanCAP結果方面顯示出改善。

  肝硬化程度、肝體積和脾體積在resmetirom治療組中相對于基線也有改善。

  對于骨密度、性激素水平以及甲狀腺激素水平，resmetirom治療沒有明顯影響。

  總結

  這項三期研究顯示，針對兩個主要終點（NASH緩解且纖維化未惡化，以及纖維化改善且NAFLD活動評分未惡化）在第52周，80毫克和100毫克劑量的resmetirom比安慰劑更有效，。這與FDA提出的預測臨床益處的終點一致。resmetirom治療效果經過多種敏感性分析的支持，并且對關鍵亞組一致。多種非侵入性測試支持resmetirom治療效果。resmetirom減少致動脈粥樣硬化的脂質，但導致更多不良事件。MAESTRO-NASH試驗的安全性與之前的試驗一致。非侵入性測試對NASH患者的診斷和治療監測至關重要。目前數據中缺乏臨床結果，長期使用安全性未知。MAESTRO-NASH試驗數據支持resmetirom對NASH和肝纖維化患者有益。

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