裂縫中的陽光：急性髓性白血病靶向CD123的新型ADC療法

  復發或難治性急性髓性白血病患者預后較差，對補救性化療方案反應較差，復發后生存期較短。已批準的治療顯示出令人鼓舞的緩解率(完全緩解或完全緩解，部分血液學恢復率為26-35%)，但持久性較低。在《柳葉刀腫瘤學》(TheLancetOncology)雜志上，NavalGDaver及其同事評估了pivekimabsunirine(IMGN632)在急性髓性白血病患者中的安全性和抗白血病活性。Pivekimabsunirine是一種較好的抗體-藥物偶聯物，這項研究的結果導致了用于聯合治療的急性髓系白血病和母細胞漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤的進一步發展。

  急性髓性白血病的困境

  盡管急性髓性白血病的治療取得了進展，但復發或難治性非急性早幼粒細胞急性髓性白血病的患者預后較差初次救助治療的完全緩解率為12-46%。未選擇的復發或難治性急性髓性白血病的中位總生存期為5-7個月，1年總生存率約為15-30%。

  總體治療的緩解率有限

  對于復發或難治性急性髓性白血病適合化療的患者，常見的補救性治療主要包括強化化療，一些研究將venetoclax與強化化療結合起來。Gemtuzumabozogamicin是美國食品和藥物管理局(fda)批準的用于cd33陽性復發或難治性急性髓性白血病的抗體-藥物偶聯物，初次復發急性髓性白血病經高劑量阿糖胞苷合并后，完全緩解率為26%，中位總生存期為8.4個月。包括FLT3抑制劑gilteritinib、IDH1抑制劑ivosidenib和olutasidenib以及IDH2抑制劑enasidenib在內的靶向治療已在美國被批準用于治療復發或難治性急性髓系白血病(包含各自的突變)，這些治療可產生完全緩解或完全緩解，部分血液學恢復，或兩者兼具，比率為26-35%，中位總生存期為8.8-11.6個月。盡管這些療法改善了復發或難治性急性髓性白血病患者亞群的預后，但迫切需要額外的治療和聯合治療方案。

  靶向AML的ADC藥物研究接連受挫

  一些靶向CD123的藥物已經被研究用于治療aml。然而，到目前為止，并非所有藥物都有積極的結果。Talacotuzumab是一種人源化抗cd123抗體，在聯合或不聯合地他濱的2/3期研究中進行了評估然而，聯合治療的完全緩解率和總生存率并不高于單獨使用地西他濱。此外，與單獨使用地西他濱相比，塔拉妥珠單抗聯合使用地西他濱的嚴重治療相關不良事件更高因此，由于缺乏療效和高毒性率，制造商決定停止整個talacotuzumab研究計劃。

  另一個例子是flotetuzumab，一種雙特異性雙親和重靶向CD123和CD3的基于抗體的分子在復發或難治性急性髓性白血病中，單藥治療的總緩解率為24%，復合完全緩解率為20%。然而，嚴重的輸注相關反應和細胞因子釋放綜合征的發生率很高因此，制造商決定終止該藥物的開發，轉而研究藥物MGD024。

  裂縫中的陽光

  Pivekimabsunirine(IMGN632)是一種的抗體-藥物偶聯物，包括高親和力CD123抗體，可切割連接體和新型吲哚啉苯二氮卓假二聚體有效載荷。CD123在多種血液惡性腫瘤中過表達，包括急性髓性白血病。研究者提出了吡維單抗舒尼寧治療復發或難治性急性髓性白血病的臨床數據。

  初次人體實驗

  這項初次在人體進行的1/2期劑量遞增和劑量擴展研究招募了9家醫院的18歲或以上的CD123+血液系統惡性腫瘤患者。3+3劑量遞增階段評估了兩種給藥方案:方案A(每3周一次，3周周期的第1天)和分次方案B(3周周期的第1、4和8天)。劑量擴展期評估了兩個隊列:一個隊列給予0.045mg/kg體重(方案A)，另一個隊列給予0.090mg/kg體重(方案A)。主要終點是較大耐受劑量和推薦的2期劑量?？拱籽』钚?總體反應和綜合完全緩解評估)是次要終點。后面結果顯示，Pivekimabsunirine在多個劑量中顯示單藥活性，推薦的2期劑量為0.045mg/kg，每3周1次。這些發現導致了pivekimabsunirine聯合阿扎胞苷和venetoclax治療cd123陽性急性髓性白血病患者的1b/2期研究。

  1b/2期研究方案

  研究者再初次人體實驗的基礎上評估了兩種給藥方案:方案A(每3周一次;在3周周期的第1天)和分段計劃B(在3周周期的第1、4和8天)。劑量擴展期評估了兩個隊列:0.045mg/kg劑量組和0.090mg/kg劑量組(方案a)?？偣踩虢M91例患者(方案a,n=68;方案B,n=23)。沒有定義較大耐受劑量;2期推薦劑量為0·045mg/kg，每3周1次。

  研究結果

  在推薦的2期劑量下，總緩解率為21%(95%CI8-40;29個中的6個);綜合完全緩解率為17%(95%CI6-36;29個中的5個)。pivekimabsunirine的反應并不局限于特定的亞群，在幾個高風險亞群中觀察到抗白血病活性，包括既往venetoclax暴露的患者(總反應率和復合完全緩解;2例(14例中14%)，既往強化治療(22例中5例[23%])，既往造血干細胞移植(9例中3例[33%])。值得注意的是，無論CD123表達如何，pivekimabsunirine都顯示出抗白血病活性。作者得出結論，pivekimabsunirine顯示單藥活性，推薦的2期劑量為0.045mg/kg，每3周1次。

  對不良事件的探討

  在推薦的2期劑量隊列中，常見的3級或更高治療不良事件是發熱性中性粒細胞減少癥(29例中有8例[28%]);肺炎和貧血(各5例[17%]);膿毒癥、血小板減少癥和白細胞增多癥(各3例[10%])。由于觀察到輸注相關反應，在用藥前加用一劑地塞米松(8mg)作為預防措施，可減少輸注相關反應的頻率，這是抗體治療中經常觀察到的效果。

  研究結論與對臨床的影響

  總之，這項1/2期試驗的結果支持pivekimabsunirine在復發或難治性急性髓性白血病患者中的進一步開發，既定的推薦2期劑量為0.045mg/kg，每3周1次。該研究的數據支持在一線和復發或難治性母質漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤(NCT03386513)中開放額外的pivekimabsunirine單藥治療(0.045mg/kg，每3周1次)的2期擴展隊列。Pivekimabsunirine良好的安全性支持其與多種其他藥物(包括阿扎胞苷和venetoclax)聯合治療急性髓性白血病，以提高反應率和臨床獲益。近來的pivekimabsunirine、阿扎胞苷和venetoclax三聯體數據顯示了廣泛的抗白血病活性，在復發或難治性急性髓性白血病中，總緩解率為45%，完全緩解率(單獨或部分血液學恢復或不完全恢復)為25%(n=91;在所有的劑量和時間表)在venetoclax-naive復發或難治性急性髓性白血病患者中，緩解率(總緩解率53%;綜合完全緩解率(38%)尤其令人鼓舞該三聯體正在新診斷的不適合強化化療的急性髓性白血病患者中進行評估。

  總結與未來的展望

  目前，急性髓性白血病的治療正在迅速發展，強化治療和低強度治療的結果都有所改善新型小分子方案對急性髓性白血病患者有效且耐受性良好，如伊沃西迪尼聯合阿扎胞苷治療新診斷疾病免疫療法和生物藥物可能是急性髓性白血病的下一波發展，特別是與先前建立的治療方法相結合。

  在揭示急性髓性白血病的分子發病機制和確定對治療反應的遺傳決定因素方面取得了令人印象深刻的進展，并且近年來將這些發現轉化為臨床決策已經越來越多多種信號通路的聯合抑制似乎需要達到較大的臨床效益。因此，在所有急性髓性白血病患者中，診斷時和復發時的基因譜評估應該是強制性的?；颊呤欠駪摻邮軓娀蚍菑娀委?，以及如何較好地結合維持治療、單克隆抗體和免疫治療等問題仍然存在。

  文章源自網絡，如有侵權請聯系刪除