國產ROS1抑制劑他雷替尼新適應癥報上市，針對NSCLC

  近日，癌癥治療領域又增添了一項重大進展，AnHeartTherapeutics和信達生物宣布中國國家藥品監督管理局(NMPA)藥品審評中心(CDE)已接受他雷替尼的新藥申請(NDA)，用于未經ROS1TKI治療的局部晚期或轉移性ROS1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線治療。

  此前，他雷替尼的初個NDA于2023年11月獲受理并授予優先審評資格，用于治療既往接受過ROS1TKI治療的局部晚期或轉移性ROS1陽性NSCLC的成人患者。兩項NDA均基于臨床II期研究TRUST-I（NCT04395677）的積極結果。

  2023年歐洲肺癌大會（ELCC）公布了TRUST-I試驗數據。在TKI初治的可評估患者（n=67）中，IRC評估經確認ORR為92.5%（95%CI:83.4%-97.5%），中位TTR為1.4個月（范圍：1.2-4.2）；DCR為95.5%（95%CI:87.5%-99.1%）；中位DOR尚未達到（NR：1.3-27.6），中位PFS為NR（0.0-29.0）。在接受過克唑替尼治療的可評估患者（n=38）中，IRC評估cORR為52.6%（95%CI:35.8%-69.0%），中位TTR為1.4個月（1.2-4.1）；DCR為81.6%（95%CI:65.7%-92.3%）；中位DOR為NR（1.4-22.2）；中位PFS為9.8個月（0.0-23.5個月）。

  除了TRUST-I研究，研究人員還在進行全球2期TRUST-II試驗（NCT04919811），該試驗將進一步檢驗單藥他雷替尼在晚期NSCLC患者中的安全性和有效性。值得注意的是，TRUST-I試驗的更多數據預計將在2024年即將召開的醫學會議上公布。

  ROS1/ROS1的那些藥/

  ROS1基因重排，也稱ROS1融合，屬于致癌驅動因素，占近1-2%的NSCLC。ROS1與ALK相似，因此，部分針對ALK融合有效的藥物，對ROS1同樣有效，由此涌現了一批ALK/ROS1雙靶點的藥物。

  01、克唑替尼——開啟新世界

  2011年FDA批準克唑替尼用于ALK陽性NSCLC的治療。第二年，隨著克唑替尼在ROS1陽性NSCLC中發現療效，逐漸被國內外各大權威指南作為ROS1融合/重排晚期NSCLC一線治療的優選推薦，克唑替尼也是目前我國獲批的ROS1-TKI。

  在PROFILE1001擴展隊列中，克唑替尼的客觀緩解率（ORR）為72％，中位無進展生存期（PFS）為19.2個月?；谶@些結果，克唑替尼于2016年獲得FDA批準用于治療ROS1陽性NSCLC。在中位隨訪62.6個月后，PROFILE1001的新數據發現，中位總生存期（OS）為51.4個月。

  02、布加替尼——克唑后繼有人

  布加替尼是二代ALK抑制劑，同時也是ROS1靶點的抑制劑。在2021年ASCO會議上報道了Barossa研究結果，該研究探索了Brigatinib用于治療ROS1陽性實體瘤患者的療效與安全性。該研究共分為3個隊列，隊列1與隊列2分別納入了先前未接受或接受過ROS1-TKI治療的ROS1陽性NSCLC患者，隊列3則納入了除NSCLC以外的ROS1陽性實體瘤患者。

  根據大會上報道的隊列2新數據顯示，納入隊列的19名患者中分別有5例和6例患者達到部分緩解（PR）和疾病穩定（SD），ORR為26.3%（90%CI11.0-47.6），疾病控制率（DCR）為57.9%（95%CI33.5-79.7）。在6名患者合并有腦轉移的轉這種，顱內ORR與DCR分別為50.0%（95%CI11.8%-88.2%）與83.3%（95%CI35.9%-99.6%）。

  03、恩曲替尼——擴大治療標準

  恩曲替尼是種新型、可口服的、具有中樞神經系統活性的酪氨酸激酶抑制劑，靶向治療攜帶NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合突變的實體腫瘤?；贏LKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2這三項研究的數據結果，FDA于2019年8月，批準了恩曲替尼用于治療ROS1陽性晚期NSCLC的適應癥。

  此三項研究的匯總結果數據顯示，接受Entrectinib治療的局部晚期或轉移性ROS1陽性NSCLC療效評估人群（n=53）中，ORR為77％，中位PFS為19個月。

  在基線時有23例CNS轉移的患者中，ORR為74％，中位PFS為13.6個月；20例無CNS疾病的患者ORR為80％，中位PFS為26.3個月?；糃NS疾病亞組的IC-ORR為55％，中位顱內緩解持續時間（DOR）為12.9個月。

  04、洛拉替尼——腦轉有效

  洛拉替尼是一種對ALK和ROS1具有活性TKI，具有較高的CNS穿透能力，對腦轉移患者有較好的臨床療效。

  洛拉替尼對ROS1陽性NSCLC的抗腫瘤活性在I期試驗中得到證實，隨后在61例未接受TKI治療（n=21）患者或既往接受克唑替尼治療（n=40）患者給予另一種TKI（n=8）進行的I/II期試驗顯示，TKI初治患者的ORR為62%（95%CI：38-82），中位PFS為21（95%CI：4.2-31.9）個月，顱內ORR為64%（95%CI：31-89），顱內中位PFS未達到，進一步支持洛拉替尼對腦轉移患者的良好療效；在既往接受克唑替尼治療的患者中，ORR、中位PFS和顱內ORR分別為35%（95%CI：21–52）、8.5（95%CI：4.7–15.2）個月和50%（95%CI：29-71）。

  05、塞瑞替尼——可能的治療選擇

  塞瑞替尼為ALK、胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）、胰島素受體（InsR）和ROS1等多靶點激酶抑制劑，曾有一項韓國Ⅱ期研究對塞瑞替尼后線治療ROS1陽性NSCLC的療效與安全性進行了探索。

  一項針對32例ROS1陽性NSCLC患者的II期研究中，30例初治患者接受塞瑞替尼治療的ORR為62%（95%CI：45-77），中位PFS為9.3（95%CI：0-22）個月；在未接受克唑替尼治療的初治患者亞組中，PFS持續19.3（95%CI：1-37）個月，與其他TKIs（恩曲替尼、洛拉替尼）相當；對于8例腦轉移患者，顱內ORR為63%（95%CI：31-86%）。

  雖然這項研究展現出了塞瑞替尼對ROS1陽性NSCLC的抗腫瘤活性，但目前仍缺乏更具說服力的研究證據說明塞瑞替尼是否可以用于ROS1陽性NSCLC的治療，目前尚未被FDA批準用于ROS1陽性NSCLC患者，但將來可能會成為另一種一線治療選擇。

  06、Repotrectinib——再添利器

  2023年11月15日，FDA批準repotrectinib用于治療局部晚期或轉移性ROS1陽性非小細胞肺癌。

  該批準主要基于TRIDENT-1研究。TRIDENT-1研究是一項I/II期、全球、多中心、單臂、開放標簽、多隊列臨床試驗，研究的納入標準為局部晚期或轉移性ROS1陽性NSCLC患者，主要療效終點為盲法獨立中心評審根據RECISTv1.1評估的客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR）。研究者針對71例既往接受過1線鉑基化療和/或免疫治療且未接受ROS1TKI治療的患者，以及56例既往接受過ROS1TKI治療且未接受鉑基化療和/或免疫治療的患者進行了療效分析。結果顯示，ROS1TKI初治隊列患者的確認ORR為79%（95%CI：68%-88%），ROS1TKI經治隊列的確認ORR為38%（95%CI：25%-52%）；兩隊列的中位DOR分別為34.1（95%CI：25.6-NE）個月和14.8（95%CI：7.6-NE）個月。

  07、卡博替尼——萬金油

  卡博替尼是一種具有中樞神經系統穿透力的口服小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其靶點有MET、ROS1和RET等。研究發現，卡博替尼對Ba/F3細胞中CD74-ROS1融合的抑制作用要強于恩曲替尼、布加替尼、洛拉替尼。

  既往病例報道顯示，1例CD74-ROS1融合突變陽性的NSCLC患者，在接受鉑類藥物以及克唑替尼治療后出現病情進展。為明確病因該患者再一次進行基因檢測發現，在該患者的ROS1激酶結構域上存在ROS1-D2033N突變。于是改用卡博替尼治療，4周后腫瘤明顯縮小。此外，在服用克唑替尼后產生L2026M和G2032R耐藥突變的患者中，卡博替尼也表現出良好的療效。

  將會有更多ROS1藥物問世，造?；颊?br />
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